明正统四年（1439年）在此筑堡，因当地高姓居多而得名。
高家堡镇位于神木市中南部，镇政府驻地高家堡村，距神木城区65公里。2018年2月份，乔岔滩办事处整体并入高家堡镇，合并后，全镇国土总面积794平方公里，下辖36个行政村，44963人，有党支部37个，党员1539人，镇属及驻镇单位24个。高家堡毗邻锦界、榆神两大工业园区，区位优势明显，新榆神路、旧榆神路、神王公路及神佳米高速交织全镇，交通便利，秃尾河、永利河两条主河流贯穿全镇，水源充足。镇境内煤炭、岩盐、沙石等优质矿产资源储量丰富，发展至今全镇有煤矿、砖厂、石料厂等民营企业22家。镇东部山区土壤独特，培育出雷家墕大葱、石峁小米、高家堡挂面、白菜等全市知名的特色农产品。2018年高家堡镇农村居民+查看详细高家堡镇概况>>
2023年7月，高家堡镇被命名为第三批陕西省公共文化服务高质量发展示范乡镇（街道）。
2022年9月，2021中国西部百强镇名单揭晓，高家堡镇位列第61位。
2020年7月，全国爱卫会命名高家堡镇为2017-2019周期国家卫生乡镇（县城）。
2020年9月，高家堡镇上榜2019中国西部百强镇，位列第37位。
2016年12月，陕西省爱国卫生运动委员会命名高家堡镇为2016年度陕西省省级卫生村。
2014年2月，高家堡镇入选为第六批中国历史文化名镇。
石茆遗址石峁遗址位于陕西神木高家堡镇，地处黄土高原北部、毛乌素沙漠南缘的黄河一级支流秃尾河及其支流洞川沟交汇的台塬梁峁之上。2011年以来，由陕西省考古研究院、榆林市文物考古勘探工作队、神木市文体广历史沿革：原隶属佳州。
清乾隆二十七年（1762年），划归神木。
民国三十六年（1947年），为神府县一区。
1950年，划归神木县，下辖6个乡。
1964年，设区，下辖4个公社。
2011年，高家堡镇乔岔滩乡改为办事处，并入高家堡镇。
