战国秦武公十一年（前687）置南郑县，2017年8月设区，据《水经注》载：郑桓公死于犬戎，其民南奔，故以南郑名。

南郑区位于陕西省汉中市西南部，地处东经106°30ˊ--107°22ˊ，北纬32°24ˊ--33°7ˊ之间。县域南部与四川省通江县、旺仓县接壤，边界长度分别为48.7公里、94.2公里、15.8公里;西与陕西省宁强县、勉县为邻，边界长度分别为37公里、83公里；东与城固县、西乡县毗连,边界长度分别为79.3公里和39公里;北与汉中市汉台区隔江想望,边界长度为40公里,县界总长度围437公里。县境东西最长直线距离83公里，南北79公里，全县总面积2823平方公里。县政府驻地城关镇周家坪村，位于县境北部，东北距汉中城12公里，距陕西省省会西安390公里（经佛坪、周至县）。有跨省公路汉中~南江路穿城+查看详细南郑区概况>>

2026年9月，被纳入陕西省第一批省级地名文化遗产保护名录。

2023年12月，南郑区被确定为陕西省2023-2025年非遗特色示范县（市、区）。

2023年11月，南郑区被评定为2023年陕西省“四好农村路”示范县市。

2023年10月，第七批生态文明建设示范区名单出炉，南郑区入选。

2023年3月，命名为第一批陕西省生态文明建设示范区。

2023年1月，南郑区被命名为全国未成年人保护示范县（市、区、旗）。

2023年5月，被命名为第二批陕西省全域旅游示范区。

2022年2月，农业农村部办公厅认定南郑区为国家级制种大县（油菜）。

2021年11月，南郑区被确定为第二批全国儿童青少年近视防控适宜技术试点县（区）。

北魏延昌元年（512）分南郑县地置汉阴县和廉水县（治今濂水镇），南朝梁大同中废廉水县入南郑县，北周至隋间废汉阴县入南郑县。

南宋绍兴四年（1134）复置廉水县，绍定六年（1233）复废廉水县入南郑县。

1961年分汉中市汉江以南地于周家坪复设南郑县，属汉中专区。