唐代末，有王姓村人以经营皮货闻名，人称王皮子。又因地临白沟河，河溜急湍，故名王皮溜。

王皮溜镇位于县域东南部。东靠亳县的梅城、木毗楼二乡，西邻观堂乡，南隔清水河与郸城县的张完集、汲水两乡相望，北与城郊乡接壤，东北和太清宫，郑家集两乡镇毗邻，东西长12公里，南北长11公里，面积75．5平方公里。该乡地势低洼，最高海拔40米，最低37．5米，北部多两合土。白沟河贯穿东西八个行政村，建有李楼水闸，宜于灌溉。耕地面积。78496亩，适宜种植小麦、玉米、大豆、高梁和棉花、烟叶、芝麻等。王皮溜集西2公里处，有栾台遗址，呈方形，高约4米，面积约10亩，据考证为龙山文化遗址，是省级文物保护单位。该乡大刘庄，在1938年冬，新四军第六纵队司令员彭雪枫领导的抗日游击队留守处就设在该+查看详细王皮溜镇概况>>

2020年9月，王皮溜镇被确定为2020年度河南省”平安农机”示范乡（镇）。

鹿邑华佗庙华佗庙位于鹿邑县王皮溜镇张斌营村。年代为清。2016年1月22日华佗庙被河南省人民政府公布为河南省第七批文物保护单位。鹿邑新四军六支队司令部旧址鹿邑新四军六支队司令部旧址位于鹿邑县王皮溜镇刘大庄村，年代为民国。2022年6月，周口市人民政府公布其周口市第五批市级文物保护单位。历史沿革：清代为王皮溜镇。

1949年为鹿邑县第二区（汲水区）王皮溜乡。

1958年撤乡，设王皮溜人民公社。

1965年复名王皮溜人民公社。